Genitali ambigui o Disturbo della sfera sessuale (DSS)

Si definiscono genitali ambigui i genitali esterni le cui caratteristiche non permettono una corretta attribuzione del sesso.

I disturbi della sfera sessuale (DSS) hanno una incidenza di circa 1:4500 nati vivi  e presentano spesso una sfida per la determinazione corretta del sesso del bambino.

Il sesso geneticamente è correlato alla presenza dell’eterocromosoma X o Y, ma numerosi altri fattori debbono poi intervenire a cascata al fine di determinare correttamente lo sviluppo dei caratteri sessuali.

Dal punto di vista embrionale fino alla 7w il feto è indifferenziato, ossia potenzialmente maschio che femmina. Ormai noto che la differenziazione in sesso maschile è data da una serie di eventi attivi, per cui è l’assenza di vari fattori a portare alla determinazione del sesso femminile, cioè in assenza del cromosoma Y o di gonadi funzionanti o di livelli adeguati di ormone anti-Mulleriano (AMH o MIF) o di testosterone, la differenziazione procederà verso il sesso femminile.

Riassumendo il processo genetico/embrionale dello sviluppo abbiamo che nella prima fase si ha la migrazione delle cellule germinali dal sacco vitellino alla cresta genitale ove si formeranno la gonade indifferenziata, il rene e il surrene per azione dei geni WT1 e SF1 (le mutazioni di questi, e altri qui non citati, provocherà per esempio l’agenesia o disgenesia delle gonadi, quindi un fenotipo femminile anche con 46XY).

Nella seconda parte abbiamo la differenziazione della gonade in testicolo o ovaio.  Nel maschio sempre per azione del WT1 si esprimono i geni SRY e SOX9 (responsabili dello sviluppo del testicolo), e per azione combinata di WT1 con SF1 si esprimerà l’AMH che determina la regressione dei dotti Mulleriani. Senza la sua azione si formeranno, indipendentemente dal sesso genetico, le tube, l’utero, e una porzione di vagina. Mutazioni di tali geni portano per esempio alle reversioni sessuali (maschi XX e femmine XY).

Nella terza fase intervengono poi una lunga serie di geni ma sopratutto l’azione (o meno) degli androgeni che portano al completamento del testicolo o alla formazione dell’ovaio. Anche queste alterazioni  determineranno la formazione di  genitali ambigui.

Anche i precursori dei genitali esterni sono infatti in comune ad entrambi i sessi (tubercolo genitale, plica labio-scrotale, plica uretrale) su cui andranno ad agire gli ormoni steroidi in senso mascolinizzante. Dal tubercolo genitale si formerà il pene o il clitoride, dalle pieghe uretrali la porzione ventrale del pene e le piccole labbra, dalle pieghe labio-scrotali ovviamente lo scroto e le grandi labbra.

Possiamo quindi distinguere nel processo maturativo, oltre la fase di determinazione genetica del sesso, una di differenziazione sessuale gonadica, in cui di fatto la gonade indifferenziata si trasforma in ovaio o testicolo, seguita da quella secondaria o genitale in cui una cascata di eventi determinerà la trasformazione degli abbozzi genitali in quelli definitivi. Queste andranno ad aiutare classificazione e l’inquadramento della malformazione.

I DSS vengono quindi ultimamente classificati in tre gruppi:

  • DSS cromosomici (disgenesia gonadica mista e ermafroditismo vero)
  • DSS gonadici (o della determinazione sessuale)
  • DSS ormonali (o della differenziazione sessuale)

Più classicamente vengono però classificati in:  (tra parentesi la Definizione attuale)

  • disordini della differenziazione primaria
    • revisione completa del sesso
      • maschile                                                    (DSS testicolare 46X)
      • femminile (es. sn di Swyer)         (disgenesia gonadica completa 46XY)
    • revisione parziale o intersessualità gonadica
      • ermafroditismo vero                               (DSS ovotesticolare)
      • disgenesia gonadica mista
  • disordini della differenziazione secondaria
    • pseudoermafroditismi maschili                                                (DSS 46 XY)
      • difetti di mascolinizzazione                                              (DSS 46 XY)
        • alterato sviluppo testicolare
        • alterata funzione delle gonadotropine fetali
        • errori congeniti della biosintesi del testosterone
        • resistenza periferica agli androgeni completa (es. Sn Morris) o parziale
      • persistenza dei residui Mulleriani
      • dismorfogenesi genitale
    • Pseudoermafroditismi femminili                                             (DSS 46XX)
      • mascolinizzazione genitale                                               (DSS 46XX)
        • iperandrogenismo fetale (iperplasia surrenalica)
        • iperandrogenismo materno
      • dismorfogenesi genitale

Fra queste si citano per importanza:

1 – Reversioni complete. Sono caratterizzate da genitali esterni maschili o femminili e sesso cromosomi inverso.

2-  Ermafroditismo vero o DSS ovotesticolare.Sono caratterizzati dalla presenza contemporanea di tessuto testicolare e ovarico. Si distinguono in:

  • laterale (30%) un testicolo da un lato (più frequente a destra) e un ovaio dall’altro
  • bilaterale (20%) ovotestis bilaterale
  • unilaterale (50%) con ovotestis da un lato (più frequente il destro) e ovaio o testicolo dall’altro (completo) o solo l’ovotestis (incompleto)

Dal lato della gonade maschile o femminile troviamo i corrispondenti derivati Wolfiani (testicolo) e Mulleriani (femmina). Il fenotipo può quindi variare molto e essere maschile, femminile (in genere presenta sempre una leggera predominanza clitoridea) o ambiguo, e dipenderà dalla quantità / qualità degli ormoni prodotti. Gli errori di assegnazione sono nel 75% al sesso maschile, descrivendo come ipospadico quello che in realtà è una ipertrofia clitoridea.

3 – Disgenesia gonadica mista o DSS cromosomico. Sono in genere attribuibili a mosaicismo (45,X / 45, XY il più frequente). Il fenotipo è molto variabile con aspetto completamente maschile (il più frequente) a quello femminile con vari gradi intermedi di ambiguità genitale. E’ descritta associazione con tumore di Wilms (esempio nella sindrome di Drash o nella WAGR).

4 – Disturbi della differenziazione genitale. Sono caratterizzati da discordanza fra sesso cromosomi e gonadico da quello sessuale. Responsabili sono l’azione degli ormoni sessuali sui genitali indifferenziati. Se quindi viene meno l’azione mascolinizzante degli androgeni su un cariotipo 46 XY si determina il quadro di pseudoermafroditismo maschile (DSS 46 XX), se invece si ha la presenza di di androgeni in cariotipo 46XX la corrispondente mascolinizzazione rientra nel quadro del pseudoermafroditismo femminile (DSS 46XY). Le cause quindi sono attribuibili a:

  • mancanza produzione di testosterone o DHT
  • insensibilità dei recettori periferici agli androgeni
  • persistenza di residui mulleriani
  • influenza di sostanze androgeniche (esogene o endogene).

Fra queste citiamo la sindrome adrenogenitale congenita che è la forma più frequente fra le PEF e le ambiguità genitali in genere. E’ determinata da aumentata produzione di androgeni per un errore nella steroidogenesi. Il meccanismo comune sta nella risposta ipotalamo-ipofisaria ai livelli ridotti di cortisolo: aumentata produzione di CRF e ACTH  provoca una ipertrofia surrenalica con aumento nella produzione ormonale fra i quali gli androgeni. Oltre alla virilizzazione più o meno precoce, come precedentemente descritto, si avrà perdita di sali (nella forma classica (90%) da deficit 21-idrossilasi) per la riduzione di aldosterone, o ipertensione (11 beta-idrossilasi) per aumento del desossicorticosterone. Oltre alla perdita di sali se non si eseguirà un trattamento precoce con idrocortisone queste bambine risulteranno di bassa statura per precoce fusione delle epifisi ossee, aumento della massa muscolare, precoce comparsa peluria, assenza di mestruazioni.

Assegnazione del sesso. 

Il problema principale riguarda quindi l’assegnazione del sesso oltre che la terapia sostitutiva sopratutto in caso di SAGS.

Gli aspetti dello sviluppo sessuale da osservare si posso indicare in 3 elementi:

  • identità sessuale
  • ruolo sessuale
  • orientamento sessuale

Riguardo l’identità sessuale si è ormai definita l’età attorno i 3 anni come periodo in cui questa si palesa e sembra essere legata fondamentalmente all’esperienza sociale più che legata alla realtà somatica (tipo di genitali, stimolazione androgenica, …). Si segnalano però episodi di disforia di genere in quei soggetti a cui si è cercato, sfruttando tale condizionamento, di indirizzare le preferenze sessuali in senso maschile o femminile indipendentemente dal genere.

Per ruolo sessuale si intende il comportamento osservato del bambino (giochi, gusti, aggressività,…). Riguardo poi l’orientamento sessuale questo sarà ovviamente da valutare solo in età adeguata per l’identificazione dell’attrazione erotica.

Se fino a pochi anni fa vi era l’indicazione di forzare la scelta di genere prima dei 3 anni di vita in modo da eseguire una correzione chirurgica che favorisse la fase dell’identità sessuale, ad oggi si tende invece a privilegiare lo sviluppo psicosessuale nel suo complesso rispetto a quelli morfo-funzionali consigliando un ritardo concordato nell’attribuzione del sesso.

Quando si è invece deciso di procedere precocemente con la scelta di genere questa può essere guidata da alcune condizioni di base, una delle quali è la facilità della correzione chirurgica, come per esempio alcune indicazioni ad una ricostruzione in senso femminile:

  • assenza di stimolo androgenico in età fetale
  • SAGC
  • insensibilità androgeni
  • disgenesia gonadica pura XY (presentano utero e tube)
  • PEM da difetto sintesi testosterone
  • se presente almeno un ovaio e strutture mulleriane.

Riguardo poi il colloquio con i genitori di questi bambini si ritiene corretto abbandonare i termini come “sesso incerto” o “di difficile attribuzione” in quanto risultano sempre mal interpretati. Si consiglia di spiegare la patologia del paziente indicando che si tratta di un “bambino con sviluppo sessuale non completo” e che in questo sviluppo adesso dovranno intervenire i genitori assieme ai vari specialisti interessati oltre, quando possibile, il paziente stesso.